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　　炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD），是一类病因尚未明确的慢性、非特异性肠道炎症性疾病，具有不可治愈、终身复发性及可致残性等特点。近年来，我国IBD发病率逐年上升，而目前主要通过免疫调节剂、糖皮质激素等来缓解IBD患者的炎症反应，或通过手术切除胃肠道受损部分，尚无有效的IBD治疗药物。
　　GPR35是一类在胃肠道高度表达的G蛋白偶联受体，其在调节胃肠道稳态中发挥关键作用，与炎症过程、疼痛和胃癌的发生发展密切相关。据研究报道，GPR35的信号下调与IBDs密切相关，其T108M突变体显著增加IBDs的致病风险，因此，GPR35又被认为是治疗IBD的潜力药物靶标之一。GPR35生理状态下可被色氨酸、代谢性犬尿酸、5-羟基吲哚乙酸、溶血磷脂酸以及趋化因子CXCL17等激活。由于这些配体的激活能力较弱，GPR35目前仍被定义为孤儿受体。抗过敏药物（如洛度沙胺）亦能够高效激活GPR35，但其识别和调控GPR35的作用机制尚不明确。
　　12月21日，澳门赌场上海药物研究所研究员徐华强团队与研究员蒋轶在Cell Discovery上发表了题为Insights into divalent cation regulation and G13-coupling of orphan receptor GPR35的最新研究成果。研究团队解析了结合洛度沙胺的GPR35与下游G13蛋白的复合物冷冻电镜结构，分辨率为3.2埃（图1）。该成果首次揭示了GPR35特殊的极性正电结合口袋，并鉴定了二价金属离子的新结合位点和别构调控模式，阐明了洛度沙胺识别和激活GPR35的分子机制。研究进一步揭示了IBD相关突变T108M和V76M对GPR35活性的调控机制，鉴定了受体与G13蛋白互作界面的蛋氨酸口袋，揭示了GPR35选择性识别G13蛋白的分子机制。这些成果加深了人们对GPR35配体识别和功能调控基础生物学问题的理解，也为靶向GPR35的IBD治疗药物设计奠定了结构基础。
　　论文链接
　　图1 a-b.洛度沙胺与GPR35和G13蛋白复合物结构；c.GPR35的极性正电结合口袋；d.二价离子与受体以及洛度沙胺的相互作用界面；e.GPR35与洛度沙胺的相互作用界面细节。